Prirodzená podpora črevnej flóry

Obnova črevnej flóry: normálna črevná flóra hrá významnú úlohu vo fungovaní nášho imunitného systému, preto je mimoriadne dôležité, aby bola v dobrom stave.

O týchto si môžete prečítať v článku (prejdete tam kliknutím na názov):
1. ČO JE ČREVNÁ FLORA A MIKROBIÓM?
2. PREČO JE ZDRAVIE ČREVNEJ FLORY TAKÉ DÔLEŽITÉ?
3. ZÁKLADNÉ PRAVIDLÁ ZDRAVEJ STRAVY, KTORÁ JE PRIATEĽNÁ K ČREVNEJ FLORE
4. PRÍČINY POŠKODENIA ČREVNEJ FLORY
5. AKO OBNOVIŤ ČREVNÚ FLUÓRU?

Mnoho ľudí sa možno stále striasa, keď počujú slovo „črevná flóra“.

Možno čiastočne preto, že sa oficiálne nepovažuje za orgán, takže pre niektorých ľudí znie rovnováha črevnej flóry cudzo a nestojí za to sa ňou zaoberať. Keď sa potom stretnú s chorobou, ako je depresia alebo obezita, a ukáže sa, že príčinou je nerovnováha črevnej flóry, uvedomia si dôležitú úlohu, ktorú zohráva v ich živote, a prečo je nevyhnutné venovať jej pozornosť, aby si udržali zdravie.

Ale čo je črevná flóra alebo vedecky mikrobióm? A o čo ide?

ČO JE ČREVNÁ FLORA A MIKROBIÓM?

Zloženie črevnej flóry

V každom ľudskom tele žije spoločenstvo niekoľkých miliárd organizmov. Toto je črevná flóra, alebo tiež známa ako mikrobióm. Veda sa o tejto komunite začala dozvedať viac až v polovici 20. storočia.

Keď sa spomína črevná flóra, zvyčajne sa tým myslia baktérie, ktoré žijú na črevnej sliznici a v tráviacom trakte. Je to preto, že črevná flóra sa prevažne skladá z črevných baktérií a v menšom počte je prítomný aj iný mikroorganizmus: vírusy, huby a iné drobné organizmy, ktoré nie sú voľným okom viditeľné.

Črevná flóra tvorí približne 1,5 – 2 kg našej telesnej hmotnosti.

Najväčší podiel mikroorganizmov, ktoré obývajú náš tráviaci systém, približne 70 %, žije v hrubom čreve, v prostredí s nedostatkom kyslíka. Pre svoje životne dôležité funkcie nepotrebujú ani kyslík. Svoje živiny získavajú fermentáciou.

Podobne ako v populárnom seriáli na Netflixe, dobré a zlé baktérie spolupracujú a súťažia medzi sebou v našej črevnej flóre. V bežnej reči sa baktérie , ktoré sú prospešné pre ľudské zdravie, nazývajú dobré baktérie. V odbornom zmysle sa tieto prospešné baktérie nazývajú probiotické baktérie alebo inými slovami probiotiká. Názvy, ktoré nám všetkým znejú povedome zo komunity dobrých baktérií, sú Lactobacillus alebo Bifidobacteria. Baktérie , ktoré spôsobujú choroby a sú škodlivé pre ľudské zdravie, nazývame zlými baktériami, v medicíne známymi ako patogénne baktérie. Medzi bežne známe druhy patria Salmonella a Clostridium.

Desaťročia, ba až stáročia, vedci diskutovali iba o patogénnych baktériách. Okrem zdravotníckych pracovníkov si väčšina z nás pri pojme baktérie stále predstaví patogénne baktérie. V duchu aj v praxi sme pripravení chrániť sa pred baktériami a ničiť ich, s dezinfekčnými prostriedkami na dosah ruky a antibiotikami v našich lekárničkach.

Avšak od polovice prvého desaťročia 21. storočia sa vďaka objavu sekvenovania génov objavili dôležité informácie o baktériách, ktoré chránia naše zdravie. Z výskumníkov pracujúcich na tejto téme sa vynorili laureáti Nobelovej ceny a nominanti na Nobelovu cenu. Niektorí výskumníci považujú mikrobióm za našu druhú genetiku, zatiaľ čo iní ho vnímajú ako nezávislý orgán.

Veda odhalila, že máme veľa baktérií, ktoré sú prospešné pre ľudské telo. Mnohé z nich majú špecifické ochranné funkcie. 

Ak chceme žiť zdravo, bez nadváhy a psychického stresu, nastal čas venovať osobitnú pozornosť podpore dobrých baktérií.

Črevné baktérie

Trilióny baktérií žijúcich v našom vnútri môžu patriť k stovkám bakteriálnych druhov. Z nich 30 – 40 bakteriálnych druhov tvorí 99 % celkovej črevnej flóry. Bakteriálne druhy žijúce v tráviacom trakte sú organizované do štyroch dominantných bakteriálnych kmeňov. Ide o kmene Bacteroides, Firmicutes, Actinobacterium a Proteobacteria. Napríklad prospešné druhy Bifidobacterium, ktoré sa často spomínajú v každodennom živote, patria do kmeňa Actinobacterium . Napríklad Lactobacillus a Eubacteria majú tiež priaznivé účinky. Produkciou kyseliny mliečnej inhibujú rast patogénnych patogénov, baktérií, vírusov, húb a parazitov. Dôležitosť zloženia črevnej flóry ukazuje súvislosť s nadváhou: v črevnej flóre ľudí náchylných na obezitu sa podiel baktérií patriacich do bakteriálneho kmeňa Firmicutes posunul na úkor baktérií Bacteroides.

Mikrobióm každého človeka je jedinečný a každá baktéria má v tejto skrytej komunite dôležitú úlohu.

Výhoda rozmanitej črevnej flóry

„Mikrobióm by sme si nemali predstavovať ako spontánny chaotický neporiadok v čreve, ale ako veľmi organizovanú a serióznu úlohu v nás. Táto spolupráca je možná len vtedy, ak existuje rovnováha, symbióza medzi mikróbmi a medzi nami, pretože ani bez nich nemôžeme žiť,“ zdôrazňuje Dr. Márta Forrai vo svojej knihe o črevnej flóre.

Je pozoruhodné, že hoci medzi rôznymi črevnými baktériami existuje konkurencia o životný priestor, ideálny stav neznamená výlučnú dominanciu dobrých alebo zlých baktérií. Ľudskému zdraviu slúži udržiavanie prirodzenej rovnováhy medzi bakteriálnymi druhmi, t. j. rovnováhy črevnej flóry. Je veľmi dôležité, aby sa žiadny z bakteriálnych druhov vykonávajúcich rôzne úlohy nestal dominantným. Ak je narušená rovnováha črevnej flóry, úlohy potlačených bakteriálnych druhov zostávajú nenaplnené. Tak ako je rovnováha medzi druhmi dôležitá pre ochranu životného prostredia, aj spoločenstvo črevných baktérií môže fungovať najlepšie, ak si rovnováhu črevnej flóry udržiavame prostredníctvom nášho životného štýlu a výživy.

Nerovnováha črevnej flóry spôsobuje rozvoj chronických zápalových ochorení.

Pre naše zdravie je prospešné, ak črevná flóra pozostáva z rozmanitého a pestrého spoločenstva.

PREČO JE ZDRAVIE ČREVNEJ FLORY TAKÉ DÔLEŽITÉ?

Úloha črevnej flóry

Črevný mikrobióm, populácia biliónov jedincov, má rôzne úlohy v správnom fungovaní ľudského tela.

Členovia rozmanitej bakteriálnej flóry žijúcej v tráviacom systéme sa podieľajú na metabolických procesoch a trávení. Niektoré črevné baktérie premieňajú určité stavebné bloky bielkovín, aminokyseliny, na živiny. Iné črevné baktérie fermentujú vlákninu konzumovanú s jedlom.

Črevné baktérie stimulujú vstrebávanie niekoľkých minerálov vrátane vápnika, horčíka a železa a tiež produkujú vitamíny skupiny B, vitamín K a mastné kyseliny nevyhnutné pre zdravé fungovanie tela.

Produkcia neurohormónov prebieha aj za aktívnej účasti črevných baktérií.

Črevná flóra je spojená s ochranou ľudí pred chorobami a zabezpečením správneho fungovania nášho imunitného systému. Je to čiastočne spôsobené tým, že ochranné baktérie fyzicky obsadzujú povrch črevnej sliznice a sťažujú škodlivým baktériám zaberanie priestoru. V skutočnosti už len ich prítomnosť znižuje pravdepodobnosť, že sa choroboplodné baktérie prichytia v tráviacom trakte. Okrem fyzickej ochrany vytvorenej kolonizáciou poskytujú dobré baktérie aj chemickú ochranu, pretože produkujú kyseliny, ktoré ničia patogénne baktérie.

Ochranná úloha črevnej sliznice

Črevná sliznica oddeľuje naše telo od črevného obsahu, ktorý putuje tráviacim traktom. Povrch črevnej sliznice musí byť v perfektnom stave, aby sa do krvného obehu a do ľudského tela nedostali žiadne škodlivé látky ani patogény z črevného obsahu.

Po strávení potravy, ktorú konzumujeme, v žalúdku sa živiny, ktoré boli rozložené a sú vhodné na vstrebanie, dostanú do tenkého čreva. Povrch sliznice tenkého čreva je bohatý na rukavicovité výbežky nazývané klky. Úlohou výbežkov alebo klkov je zväčšiť povrch tenkého čreva pre efektívne vstrebávanie živín. Črevné klky nám poskytujú povrch o veľkosti tenisového kurtu, aby sa bielkoviny, sacharidy a tuky rozložené v žalúdku a prvej časti tenkého čreva mohli využiť ako živiny. Nestráviteľná časť nášho jedla, ktorá sa ani nestrávi, ani nezanecháva tenké črevo nepoužiteľnou, v skutočnosti je to práve naopak.

Vlákninu nedokážeme stráviť, no napriek tomu ju nesmierne potrebujeme.

Rozpustná aj nerozpustná vláknina má mnoho priaznivých účinkov.

Nerozpustná vláknina hrá úlohu pri odstraňovaní škodlivých látok. Tiež viažu vodu, napučiavajú, a tým pomáhajú naplniť danú časť hrubého čreva a uľahčiť prechod črevného obsahu.

Väčšina vo vode rozpustných vlákien tiež vyživuje prospešné baktérie, ktoré žijú v tráviacom trakte .

Počas fermentácie sa produkujú látky, ktoré sú kriticky dôležité pre integritu črevnej steny, vrátane špeciálnych mastných kyselín, ktoré prostredníctvom takzvanej osi črevo-mozog ovplyvňujú stav nášho imunitného systému, fungovanie nášho nervového systému, našu náladu a náš metabolizmus. Ak nekonzumujeme dostatok fermentovateľnej vlákniny , naše dobré baktérie nedostávajú živiny a nedokážu produkovať zlúčeniny, ktoré udržiavajú integritu črevnej sliznice. Môže dôjsť k narušeniu rovnováhy črevnej flóry, oslabeniu integrity črevnej steny a tým pádom sa cez črevnú stenu do nášho krvného obehu môžu dostávať látky, ktoré spôsobujú zápaly a autoimunitné ochorenia.

Črevná sliznica je ochranná bariéra. Je dôležité zachovať jeho integritu. Jedným z hlavných pilierov ochrany je konzumácia dostatočného množstva rôznych druhov vlákniny.

Ochranná črevná flóra

Existuje veľmi úzka súvislosť medzi rovnováhou črevnej flóry a zdravím ľudského tela. Podľa vedeckých názorov sa 70 – 80 % imunitného systému nachádza v hrubom čreve. Zdravá a vyvážená črevná flóra zvyšuje odolnosť tela voči chorobám tým, že podporuje imunitný systém. Existuje jasná súvislosť medzi nerovnováhou črevnej flóry a nárastom výskytu civilizačných chorôb.

Ak podporíme rovnováhu črevnej flóry stravou bohatou na vlákninu, môžeme urobiť veľa pre prevenciu obezity, cukrovky, chronických zápalov a autoimunitných ochorení. Rovnováha črevnej flóry hrá rozhodujúcu úlohu v :

- udržiavanie ideálnej telesnej hmotnosti a prevencia obezity
- pri prevencii alergických astmatických ochorení
- zníženie rizika chronických zápalových ochorení čriev alebo autoimunitných ochorení, ako je syndróm dráždivého čreva, Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída,
- prevencia chronických zápalových ochorení kĺbov
- pri prevencii rakoviny tráviaceho systému
- pri prevencii cukrovky 2. typu
- prevencia vysokej hladiny cholesterolu
- prevencia kardiovaskulárnych ochorení
- zníženie rizika vzniku depresie

Rovnováha citlivej črevnej flóry

Zdravie črevnej flóry je zabezpečené rovnováhou črevnej flóry. Vyvážený stav črevnej flóry znamená, že v tráviacom systéme dominujú baktérie, ktoré sú prospešné pre zdravie.

Udržiavanie vyváženého stavu črevnej flóry pomáha predchádzať mnohým civilizačným chorobám. Ak sa vyskytli problémy a bola narušená rovnováha medzi dobrými a zlými črevnými baktériami, potom úsilím o obnovu črevnej flóry môžeme urobiť veľa pre úspešnú liečbu vzniknutých ochorení.

Jednou z najdôležitejších metód na udržanie a obnovu zdravej črevnej flóry je konzumácia vlákniny, ktorú dokážu využiť dobré baktérie.

 

ZÁSADY VYVÁŽENEJ VÝŽIVY, KTORÁ JE PRIATEĽNÁ K ČREVNEJ FLORE

Konzumácia prebiotík

Potraviny, ktoré pomáhajú rastu mikroorganizmov podporujúcich naše zdravie a predchádzajú chorobám, sa odborne nazývajú prebiotiká. Prebiotiká sú potravou pre baktérie žijúce v hrubom čreve, vláknina, ktorú nedokážeme stráviť. Vláknina, ktorá sa dostáva do hrubého čreva nestrávená, vyživuje „dobré“ baktérie, ktoré sa tam usadia a produkujú prospešné mastné kyseliny. Baktérie získavajú živiny fermentáciou vlákien.

Prebiotiká, ktoré vyživujú črevnú flóru, patria do rozmanitej rodiny sacharidov. Dve vynikajúce živiny pre črevnú flóru sú dve dôležité vlákniny: inulín a pektín . Veľké množstvo inulínu sa nachádza v cesnaku, topinambure, čakanke a málo známom topinambure, ako aj v activé FiberShake , ktorý získal ocenenie za najzdravší nápoj na svete.

Pektín, tiež sacharid s dlhým reťazcom, ktorý sa nachádza v jablkách a citrusových plodoch, sa tiež považuje za jedno z najlepších prebiotík.

Nie sú to len polysacharidy s veľmi dlhým reťazcom, ktoré pomáhajú udržiavať rovnováhu črevnej flóry. Oligosacharidy, ktoré majú oveľa kratšie reťazce pozostávajúce z maximálne 9 molekúl cukru, tiež zohrávajú dôležitú úlohu v raste prospešných baktérií.

Preto je dôležité pravidelne konzumovať zeleninu, sušené strukoviny, ovocie, celozrnné výrobky, olejnaté semená a orechy.

Priaznivý účinok konzumácie vlákniny spočíva v tom, že väzbou časti cukru a spomalením vstrebávania sacharidov pomáha znižovať výkyvy hladiny cukru v krvi a dosahovať rovnomernejšiu krivku hladiny cukru v krvi. Spolu s vlákninou sa oplatí konzumovať jednoduché sacharidy (napríklad tie, ktoré obsahujú prírodné a pridané cukry) a škroby (napríklad cestoviny, ryžu, chlieb a zemiaky) . Toto je ľahko implementovateľná, každodenná metóda prevencie cukrovky a inzulínovej rezistencie.

Kŕmením prospešných baktérií prebiotiká podporujú fungovanie imunitného systému a znižujú riziko obezity, zápalových ochorení a autoimunitných ochorení.

Robíme dobre, ak si ingrediencie našich jedál vyberáme z rastlinných potravín, t. j. z prírodných zdrojov vlákniny, a to farebným a rozmanitým spôsobom!

(Foto: Ava Sol / Unsplash )

Prebiotiká a nadúvanie

Pre tých, ktorí konzumujú málo vlákniny, sa dôrazne odporúča postupovať pri zvykaní si na jej vyššiu konzumáciu. Zvýšený obsah vlákniny poskytuje dobrým baktériám viac fermentovateľnej vlákniny. V dôsledku intenzívnejšej fermentácie sa nielen zvyšuje množstvo zdraviu prospešných kyselín, ale zvyšuje sa aj množstvo uvoľneného plynu. Črevné plyny môžu spôsobiť nadúvanie a plynatosť, čo môže dočasne narušiť každodenný život. Toto by v žiadnom prípade nemalo nikoho odradiť od konzumácie vlákniny! Nepríjemným pocitom sa dá vyhnúť postupným zvyšovaním množstva konzumovanej vlákniny na minimálnych odporúčaných 30 gramov denne .

Pocit nadúvania počas obdobia zvykania si na vlákninu je jednoznačne dôsledkom intenzívneho kŕmenia a množenia dobrých baktérií.

Z dlhodobého hľadiska sa znášanie nepríjemností určite vyplatí.

Udržiavanie vyváženej črevnej flóry si nevyžaduje extrémy vo výžive. Nemusíte sa úplne vzdať svojich obľúbených jedál, ale musíte si dávať pozor na proporcie!

Kľúčom k udržaniu vyváženej črevnej flóry je postupnosť, rozmanitosť a umiernenosť.

PRÍČINY POŠKODENIA ČREVNEJ FLORY

Antibiotiká

Črevná flóra je často vystavená látkam, ktoré poškodzujú dobré baktérie, ktoré v nej žijú. Antibiotiká môžu spôsobiť nerovnováhu črevnej flóry, najmä pri dlhodobej liečbe . Antibiotiká poskytujú ochranu pred nebezpečnými a dokonca smrteľnými patogénmi. Objav antibiotík oprávnene považujeme za jeden z najväčších úspechov ľudstva, keďže ide o liek, ktorý zachraňuje životy. Bohužiaľ, užívanie antibiotík sa v posledných desaťročiach stalo bežnou praxou. Dlho sa zdalo, že bežne používané širokospektrálne antibiotiká zjednodušujú liečbu tým, že dokážu naraz zabiť mnoho rôznych typov baktérií. Nedávno sa zistilo, že majú rovnaký účinok na črevnú flóru ako kobercové bombardovanie počas vojny .

Počas kobercového bombardovania nie sú v bojoch s nepriateľskou armádou ušetrení ani civilisti. Podobne môžu antibiotiká v boji proti patogénom zabiť niektoré z našich dobrých baktérií. Časté a dlhodobé užívanie antibiotík môže znížiť rozmanitosť črevnej flóry. Naše straty závisia od individuálnej citlivosti a typu antibiotika. Liečba antibiotikami je často nevyhnutná. Je dôležité venovať osobitnú pozornosť obnoveniu rovnováhy črevnej flóry počas a po užívaní antibiotík. Regenerácia črevnej flóry po liečbe antibiotikami môže trvať dlhšie, v takom prípade je nevyhnutný dostatočný príjem vlákniny.

Umelé sladidlá

Menej známou príčinou narušenia črevnej flóry je používanie umelých sladidiel. Ich škodlivé účinky možno prirovnať k poškodeniu spôsobenému antibiotikami. Ich prínos však zďaleka nedosahuje prínos a nevyhnutnosť používania antibiotík.

Niektoré umelé sladidlá môžu poškodiť bunkové membrány črevných baktérií, čo spôsobuje nerovnováhu črevnej flóry.

Na základe výsledkov nedávneho výskumu môžu byť aspartám, sukralóza, sacharín, neotam, advantam a acesulfám K tiež spojené s narušením rovnováhy mikrobiómu.

Štúdia na myšiach ukázala, že po 12 týždňoch konzumácie sukralózy ( jedného z najčastejšie používaných umelých sladidiel ) sa počet črevných baktérií znížil o viac ako 50 %, ale v rámci toho sa napríklad počet bifidobaktérií znížil o viac ako 70 % a počet laktobacilov o viac ako 60 %.

Počet „dobrých“ baktérií sa nevrátil na predchádzajúcu úroveň ani po následnom 12-týždňovom období bez umelých sladidiel.

Pôrodná cesta, vplyvy prostredia

Zloženie črevnej flóry je tiež ovplyvnené cestou pôrodu. Črevná flóra, ktorá sa vyvíja v prvom štádiu života novorodencov narodených cisárskym rezom, vykazuje úplne iný obraz ako u detí narodených vaginálne.

Po narodení môžu prekonané choroby, lieky, chemikálie v našom prostredí, látky nachádzajúce sa v kozmetike, environmentálne riziká a dokonca aj emocionálne vplyvy spôsobiť nerovnováhu črevnej flóry. Na tieto faktory máme určitý vplyv, ale najviac pre udržanie rovnováhy črevnej flóry môžeme urobiť prostredníctvom výživy.

Strava s nízkym obsahom vlákniny

Nerovnováhu vo vlastnej črevnej flóre si môžeme spôsobiť aj my sami, ak dobrým baktériám neposkytneme správne živiny konzumáciou dostatočného množstva správnych druhov vlákniny.

Konzumáciou odporúčaných 30 gramov vlákniny denne pomáhame udržiavať rovnováhu črevnej flóry.

AKO OBNOVIŤ ČREVNÚ FLUÓRU?

Probiotiká

Výživou môžeme výrazne pomôcť regenerácii črevnej flóry: konzumáciou probiotík a prebiotík .

Probiotiká sú prospešné baktérie, ktoré sa do tela dostávajú zvonku vo forme potravy alebo liekov. Dobré baktérie prinesené zvonku môžeme nazvať probiotikami, ak obsahujú primeraný počet zárodkov, zostávajú životaschopné počas skladovania a sú schopné prežiť kyslé prostredie žalúdka a tráviace enzýmy tenkého čreva, t. j. dokážu sa v príslušnom „počte“ dostať cez tráviaci trakt do hrubého čreva.

Výroba takýchto produktov je dosť náročná.
Prevažná väčšina probiotík, ktoré zvyšujú podiel dobrých baktérií zvonku, je v našom črevnom trakte len prechodná, ale zohráva veľmi dôležitú úlohu tým, že z črevnej flóry vytláča baktérie škodlivé pre naše zdravie. Probiotiká sa môžu konzumovať z bieleho jogurtu, kefíru a fermentovanej zeleniny, ako je kyslá kapusta. Probiotiká môžeme získať aj ako externú pomoc z dobre vybraných prípravkov dostupných v lekárňach. Najbežnejšie probiotiká, ktoré sa zámerne prijímajú zvonku, sú bifidobaktérie a laktobacily.

Prebiotiká

Prebiotiká sú vláknina, ktorá vyživuje dobré baktérie žijúce v hrubom čreve. Ak je narušená rovnováha črevnej flóry, jednou z najdôležitejších vecí, ktoré musíte urobiť, je konzumovať stravu bohatú na vlákninu. Jedzte veľa strukovín, zeleniny, ovocia, celozrnných obilnín, orechov, semien alebo podporte svoju črevnú flóru doplnkami vlákniny. Konzumácia vlákniny je mimoriadne dôležitá pre podporu rovnováhy črevnej flóry. Pre dosiahnutie priaznivých účinkov sa odporúča konzumovať aspoň 30 gramov vlákniny denne. Vzhľadom na náš životný štýl je pre ľudí žijúcich v západnej civilizácii takmer nemožné zjesť aspoň 30 gramov vlákniny bez vedomého vnímania. Podľa prieskumov priemerný dospelý človek skonzumuje približne 15 – 18 gramov vlákniny denne. Tieto čísla naznačujú, že si potrebujeme viac uvedomovať vlákninu, aby sme obnovili a udržali rovnováhu našej črevnej flóry.

Obnova črevnej flóry je dlhý proces, ktorý trvá týždne a mesiace.

Po obnovení črevnej flóry je pre udržanie dosiahnutých výsledkov potrebné dodržiavať overené návyky konzumácie vlákniny.

S každým sústom, ktoré zjeme, buď kŕmime baktérie, ktoré sú prospešné pre naše zdravie, alebo kŕmime škodlivé baktérie.

Referencie:

• -Dr. Márta Forrai: „Kľúč k nášmu zdraviu: mikrobióm, Najnovšie objavy v liečbe očami praktizujúceho lekára“

• - Justin a Erica Sonnenburgovci: „Dobré črevo, prevzatie kontroly nad vašou váhou, náladou a dlhodobým zdravím“

• - Justin a Erica Sonnenburgovci: „Reakcia vnútra“

• - https://www.labiotech.eu/in-depth/gut-microbiome-research/#:~:text=Termín mikrobióm bol vytvorený, determinanty zdravia a chorôb.

• - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3856475/